普林斯顿科学家发现蛋白质中被忽视的部分 对生命的基本功能至关重要

最新研究表明，蛋白质的内在无序区（IDR）对染色质调控和基因表达至关重要。这些IDR的突变会影响细胞功能，尤其是在人类cBAF复合体中。根据现有教科书，蛋白质的工作原理是折叠成稳定的三维形状，就像乐高积木一样，与其他生物大分子精确配合。

普林斯顿大学、丹娜-法伯癌症研究所（Dana-FarberCancerInstitute）和华盛顿大学研究人员的一项新研究表明，蛋白质凝集物（如显微镜图像所示）对细胞中的基因表达过程至关重要，而凝集物的形成取决于蛋白质的内在无序区。图片来源：普林斯顿大学AmyStrom

然而，这种对"生物学工作母机"蛋白质的描述并不能说明问题的全部。大约一半的蛋白质上都挂着无序的字符串，这些字符串被称为"固有无序区"（IDRs）。

由于IDR具有更动态、更"形状多变"的几何形状，生物学家普遍认为它们不能像折叠的同类那样与其他生物大分子精确配合，因此认为这些线状实体对蛋白质整体功能的贡献可能较小。

现在，一个多机构合作项目揭示了IDR如何控制细胞生物学的一个关键方面。他们的研究最近发表在《细胞》（Cell）杂志上，揭示了IDRs具有特殊而重要的相互作用，在染色质调控和基因表达中发挥着核心作用，而染色质调控和基因表达是每个活细胞的基本过程。

研究人员重点研究了人类cBAF复合体的无序区域，这是细胞核中的一组多组分蛋白质，它的作用是打开细胞内被称为染色质的DNA的密集盘绕，使基因沿着DNA表达并转化为蛋白质。

cBAF亚基家族中的ARID1A和ARID1B的IDRs突变在癌症和神经发育疾病中非常常见，这种突变使染色质重塑和基因表达失调，表明IDRs不是微不足道的额外部分。

研究特别发现，IDRs形成的小液滴被称为凝结物，它们从周围的细胞液中分离出来，就像水中的油滴一样。在这些凝聚体中发生的特殊相互作用使蛋白质和其他生物大分子聚集在特定位置，以执行细胞活动。

虽然科学家们已经证明凝集物能执行无数任务，但这些特殊液滴是否在染色质重塑中起任何作用，它们的特定氨基酸序列是否具有特定功能，这些都不得而知。

普林斯顿大学、丹娜-法伯癌症研究所和圣路易斯华盛顿大学的研究人员联手研究了ARID1A/BIDRs的不同突变对cBAF蛋白复合物形成凝聚体和招募基因表达所需的伙伴蛋白的能力的影响。

研究中发现的一些突变与癌症或神经发育障碍有关。研究结果让我们深入了解了这些突变是如何导致细胞过程出错的，并为制定新型治疗策略奠定了基础。

该研究的共同第一作者艾米-斯特罗姆（AmyStrom）说："我们首次证明，内在无序区对关键染色质重塑复合物--cBAF复合物--的运作具有根本性的重要意义。我们的发现应该适用于一般的IDRs，并可能对细胞如何完成它们所做的一切产生重大影响"。

斯特罗姆与哈佛大学医学院的前博士生阿金克亚-帕蒂尔（AjinkyaPatil）是该研究的共同第一作者。斯特罗姆是共同第一作者、普林斯顿大学工程系92级教授、奥门-达林生物工程研究所所长克利福德-布兰韦恩（CliffordBrangwynne）实验室的博士后研究员；帕蒂尔曾在共同第一作者、达纳-法伯癌症研究所和哈佛医学院儿科肿瘤学副教授西格尔-卡多奇（CigallKadoch）的实验室工作，卡多奇的实验室长期关注人类健康和疾病中的染色质重塑。

帕蒂尔说："IDR序列中即使是微小的疾病相关扰动也会在一定程度上改变基因组中这一主要染色质重塑器的功能，这令人惊讶，并促使我们探索氨基酸语法具体变化的基础。"

布兰韦恩说，他的实验室多年来一直在研究无序序列及其在形成凝聚物中的作用："在人类和其他生物的大量蛋白质目录中，内在无序区随处可见，它们在生理和疾病中发挥着核心作用，而我们对它们的了解才刚刚开始。"

卡多奇说："我们的发现不仅揭示了cBAF染色质重塑复合物的机制（它们是肿瘤学的首要靶标之一），还揭示了迄今为止人们对IDR蛋白序列了解甚少的序列特异性的内在本质。这些发现为治疗凝集物及其成分提供了重要的新基础。"